The Callisto Protocolin alku rullaa luotijunan lailla tilanteesta toiseen luodakseen asetelmat verensekaiselle rymistelylle. Päähenkilö Jakobin rahtialukseen hyökätään, mikä ajaa koneen pakkolaskuun Jupiteria kiertävälle Callisto-kuulle. Yhtäkkiä Jakob löytääkin itsensä Callistosta kaltereiden takaa vailla ilmeistä syytä.